CMDE:两款医疗器械产品注册技术审评报告公开

作者:体育博彩  来源:365体育  时间:2019-10-11 23:24  点击:

  该产品由高压发生器、X射线管组件、动栅机构、滤线栅、单晶硅探测器、限束器、机架、压迫器组件、图像采集工作站、控制盒、电源分配单元组成。

  该产品临床用于数字乳腺X射线检查,可提供二维摄影图像、三维体层图像、二维合成图像。三维体层图像和二维合成图像均不可单独用于临床诊断。

  该产品为数字乳腺X射线摄影系统,可进行常规乳腺X射线二维摄影成像。另外,该产品经不同角度对乳腺进行X射线投照和数据采集,可重建出平行于探测器平面的乳腺体层图像。该产品具有二维合成图像功能,通过对体层图像的衰减系数进行计算,在乳腺三维影像数据集的基础上获得二维合成图像。

  该产品性能研究包括:二维摄影成像性能、体层摄影成像性能、二维合成图像性能、低剂量及成像算法的研究。

  二维摄影成像的性能指标符合YY/T 0706-2017要求。申请人进一步制定了体层摄影成像和二维合成图像的性能指标,测试结果显示符合要求。

  该产品X射线管组件靶面材料采用钨靶,结合单晶硅探测器,以降低患者平均腺体剂量。

  该产品提供了4种主要成像模式,包括FFDM(2D摄影)、Tomo(3D体层摄影)、Combo(2D摄影 + 3D体层摄影)和U-view(3D体层摄影 + 二维合成图像),具备三维体层重建和二维合成图像技术,并可采用金属伪影消除算法来解决乳腺钙化点导致的图像金属伪影。

  该产品与人体接触方式为短期外部接触,接触部位主要为皮肤,接触时间小于24小时。申请人依据GB/T 16886系列标准进行了生物相容性评价,生物相容性风险可接受。

  终端用户使用时,需要对产品部件表面进行定期清洗和消毒。产品说明书对清洗和消毒方法进行了必要规定。

  该产品的有效期为10年,申请人提供了产品有效期验证报告,验证实验为老化测试、寿命测试等。申请人规定了产品的包装方式,并提供了验证报告,验证实验为运输测试、振动测试等。

  软件安全性级别为B级。申请人提供了软件描述文档,包括生存周期概述、需求规范、风险分析、验证与确认测试等资料,表明该产品软件设计开发过程规范可控,剩余风险均可接受。

  申请人提交的网络安全描述文档表明,软件生存周期已考虑了相关网络安全风险点,产品网络安全剩余风险可接受,并制定了网络安全事件应急响应预案。

  该产品符合医用电气设备安全的通用要求和并列要求、相关专用要求、医用电器环境要求、相关性能标准等,提供了上海医疗器械质量监督检验中心的检测报告。具体执行标准如下:

  GB 9706.11-1997 医用电气设备 第二部分:医用诊断X射线源组件和X射线管组件安全专用要求

  GB 9706.12-1997 医用电气设备 第一部分:安全通用要求 三. 并列标准 诊断X射线设备辐射防护通用要求

  GB 9706.14-1997 医用电气设备 第2部分:X射线设备附属设备安全专用要求

  GB 9706.15-2008 医用电气设备 第1-1部分:安全通用要求 并列标准:医用电气系统安全要求

  GB 9706.24-2005 医用电气设备 第2-45部分:乳腺X射线摄影设备及乳腺摄影立体定位装置安全专用要求

  YY 0505-2012 医用电气设备 第1-2部分:安全通用要求 并列标准:电磁兼容要求和试验

  申请人按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行了临床试验。临床试验的主要有效性评价指标为灵敏度和特异度,临床试验结论显示该产品的安全性和有效性达到了申请人预期要求,满足临床需求。

  申请人根据YY/T 0316-2016和内部质量管理体系流程执行风险管理相关活动,对目前已知及可预测风险采取了风险控制措施,综合剩余风险均可接受。

  3、操作人员使用该产品进行检查和摆位的过程中,应关注产品说明书中标识的挤压碰撞危险区域,以保证患者及自身远离挤压碰撞危险;

  4、操作人员使用该产品执行X射线曝光之前,务必采取所有必要的辐射防护措施;

  5、该产品被意外激活或者无操作情况下自行运动,可能会碰撞、伤害患者或操作人员,损坏系统组件,操作人员须立即按下最近的急停开关;

  6、该产品提供的三维体层图像和二维合成图像均不可单独用于临床诊断,三维体层图像应结合二维摄影图像或二维合成图像进行诊断。

  该申报产品属按照《创新医疗器械特别审批程序(试行)》审批项目,编号201800029。申请人的注册申报资料符合现行要求。依据《医疗器械监督管理条例》(国务院令第680号)、《医疗器械注册管理办法》(原国家食品药品监督管理总局令第4号)等相关医疗器械法规与配套规章,经系统评价后,建议准予注册。

  广州高新技术产业开发区科学城科丰路31号华南新材料创新园G7栋401号、G1栋901号

  本试剂盒含有DNA提取液、反应液(结核)、Bst 聚合酶、密封液、阳性对照(结核)、阴性对照,主要组成成分见表1。

  本试剂盒用于体外定性检测人痰液样本中的结核分枝杆菌复合群脱氧核糖核酸(DNA)。本产品用于结核病的辅助诊断。

  本试剂盒采用恒温扩增技术检测结核分枝杆菌复合群特异性片段(插入序列IS6110)。其原理是利用具有链置换功能的Bst DNA聚合酶在恒定温度下启动链置换反应。扩增过程可分为启动阶段和循环扩增阶段,最终形成双链DNA混合物。本试剂盒反应液内包含特异性引物、荧光染料等,加入具有链置换功能的Bst DNA聚合酶后,在恒温条件下进行特异性扩增,扩增产物与核酸染料结合后发出荧光信号,荧光信号可由检测仪器捕获。结合阳性对照和阴性对照检验结果,根据临床样本的Tt值进行阴阳性结果判定。

  本产品的主要原材料包括:引物、Bst聚合酶、dNTPs、荧光染料SYTO-9和阳性对照。这些原材料均为外购方式获得。引物由申请人自行设计,由专业的合成公司合成。申请人选择有资质的供应商提供的原料,通过功能性试验,筛选出最佳原材料和供应商,并制定了各主要原材料的质量标准并经检验合格。

  企业参考品参考结核分枝杆菌PCR检测试剂盒用国家参考品设置,包括15份企业阳性参考品、15份企业阴性参考品、4份企业最低检测限参考品以及10份企业重复性参考品。15份企业阳性参考品为15株结核分枝杆菌临床分离株,菌液浓度为103个菌/mL。15份企业阴性参考品分别为:鸟分枝杆菌、土地分枝杆菌、施氏分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、亚洲分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、戈登分枝杆菌、龟脓分枝杆菌、偶然分枝杆菌、草分枝杆菌、巴西诺卡氏菌、北京棒杆菌、肺炎球菌、嗜肺军团菌、百日咳博德特氏菌,菌液浓度均为104个菌/mL。4份企业最低检测限参考品为结核分枝杆菌(CMCC 93009)菌液,浓度分别为103个菌/mL 、102个菌/mL、101个菌/mL和100个菌/mL。10份企业重复性参考品为结核分枝杆菌(CMCC 93009)菌株,菌液浓度均为102个菌/mL。

  本试剂盒设置了阳性对照和阴性对照,用于检测过程中试剂和仪器的质量控制。阳性对照为含有目的扩增片段的灭活结核分枝杆菌减毒株H37Ra,阴性对照为超纯水。

  浓度、荧光染料浓度、阳性对照浓度、加样体积以及恒温扩增条件等进行筛选和优化,通过企业参考品或国家参考品进行功能性实验或验证,最终确定了最佳反应体系。

  本产品分析性能评估内容包括:最低检测限试验、阴/阳性参考品符合率评估、分析特异性研究(交叉反应和干扰试验)、重复性试验、反应性试验、样本前处理和核酸提取试剂等配套试剂盒的组合性能研究、不同规格试剂盒的差异分析等。

  在最低检测限研究中,申请人采用三批成品试剂盒,检测国家参考品和企业参考品、以及添加特定浓度结核分枝杆菌或牛结核分枝杆菌菌液的临床阴性痰样本,最终确定并验证了本产品的最低检测限为102个菌/mL。

  申请人采用三批成品试剂盒,检测15份阳性参考品(菌液浓度为103个菌/mL)和15份阴性参考品(菌液浓度为104个菌/mL)。结果显示:阳性符合率和阴性符合率均为100%。

  在交叉反应研究中,申请人采用三批成品试剂盒,对常见的呼吸道病原体及易产生交叉反应的病原体进行了研究,包括17种非结核分枝杆菌复合群的其他分枝杆菌以及其他14种病原体。17种非结核分枝杆菌复合群的其他分枝杆菌为:堪萨斯分枝杆菌、苏加分枝杆菌、海分枝杆菌、龟分枝杆菌、土地分枝杆菌、偶发分枝杆菌、次要分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、戈登分枝杆菌、胃分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌、草分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌。其他14种病原体为:肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、诺卡氏菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、表皮葡萄球菌、白色念珠菌、隐球菌、人类副流感病毒(1、2和3型)、人流感病毒(A型和B型)。结果显示:申报产品对上述31种病原体的检测结果均为阴性,与本产品不会产生交叉反应。

  在干扰试验研究中,申请人对常用外源性药物:利福平(90mg/L)、异烟肼(90 mg/L)、链霉素(300mg/mL)、吡嗪酰胺(200mg/L)、乙胺丁醇(50mg/L)、卡那霉素(300mg/L)、阿莫西林(50mg/L)、扎那米韦(130ng/mL)、莫匹罗星(100μg/mL)、盐酸异丙肾上腺素(25ng/mL)、丙酸倍氯米松(10ng/mL)进行研究。结果显示:低于上述药物浓度的药物不会对本产品的检测结果产生干扰。对内源性干扰物液化液(4%氢氧化钠溶液)、血液和血红蛋白(160g/L)进行研究,结果显示:低于上述浓度的干扰物质不会对本产品的检测结果产生干扰。

  在重复性研究中,申请人采用三批成品试剂盒,检测阴性样本(不含结核分枝杆菌)、弱阳性样本(浓度为102个菌/mL的结核分枝杆菌标准菌株)和中等阳性样本(浓度为3×102个菌/mL的结核分枝杆菌标准菌株),分别评估了批内/批间、日内/日间以及不同操作者之间的精密度。结果显示:Tt值的CV值均小于15%,表明本产品的批内/批间、日内/日间以及不同操作者间的重复性均较好。

  在反应性研究中,申请人采用三批成品试剂盒,检测结核分枝杆菌、牛结核分枝杆菌、非洲分枝杆菌和田鼠分枝杆菌。结果显示:本产品对102个菌/mL浓度的结核分枝杆菌、牛结核分枝杆菌、非洲分枝杆菌和田鼠分枝杆菌均能100%检出。

  在样本前处理和核酸提取试剂等配套试剂的组合性能研究中,申请人研究了两种核酸提取方法与本产品配套使用时的功能实验,结果显示:上述两种方法与本产品配套使用时,其检测性能均满足要求。

  本产品包括两种包装规格(24人份/盒和48人份/盒),以上两种规格的成分和装量完全相同,仅在数量上有差异,两种规格的性能不存在差异。

  申请人采用ROC曲线法确定阳性判断值。申请人采用本产品对100例临床痰液样本(50例肺结核患者样本和50例非肺结核患者样本)进行检测,结果显示:当本产品的反应时间为44.65分钟时,本产品的灵敏度和特异性达到最佳。鉴于本产品完成一个循环反应的时间为1分钟,所以确定本产品的阳性判断值为45分钟。

  申请人采用申报产品对200例临床痰液样本(117例肺结核患者样本和83例非肺结核患者样本)进行阳性判断值的验证,结果显示:采用确定的阳性判断值对结果进行判定时,本产品具有较好的灵敏度和特异性。

  综合以上研究确认,本产品的阳性判断标准为:当检测样本的阈值时间(Tt值)小于或者等于45时,判定为阳性;无Tt值时,判定为阴性。

  申请人对本产品的实时稳定性和冻融稳定性进行了研究,确定了在各种条件下本产品的有效保存时间。同时,对痰液样本的冷冻稳定性、冷藏稳定性和样本冻融次数进行了研究,确定了临床样本的有效保存时间。

  实时稳定性研究:采用三批储存于-18℃至-25℃条件下的申报产品,分别在第0、3、6、9、11、12、13、14个月取出,检测企业参考品(15份阴性企业参考品、15份阳性企业参考品、4份最低检测限参考品、10份重复性参考品),结果显示:在上述各个时间点储存的申报产品,检测企业参考品时,各项性能指标均符合要求。因此确定申报产品的实时稳定性为:在-18℃至-25℃保存,有效期为12个月。

  冻融稳定性研究:将三批成品试剂盒按照规定存储于-18℃至-25℃,至试剂完全冻结后再取出置于室温解冻,如此反复冻融数次。采用冻融后三批产品检测企业参考品(15份阴性企业参考品、15份阳性企业参考品、4份最低检测限参考品、10份重复性参考品),结果显示:采用反复冻融10次的申报产品检测企业参考品时,各项性能指标均符合要求。因此确定申报产品的冻融次数为不超过10次。

  申请人对痰液样本保存稳定性以及样本冻融次数进行了研究。结果显示:样本于-18℃至-25℃放置时,可保存3个月;样本于2℃至8℃放置时,可保存96小时;样本反复冻融次数5次对检测结果无影响。

  申请人在广州市胸科医院、湖南省胸科医院以及新疆维吾尔自治区胸科医院进行了临床试验。采用申报产品与对比试剂对临床样本进行比较研究,验证本产品的临床性能,对检测结果不一致的样本根据临床诊断结果进行分析。对比试剂选择已上市同类产品(注册证号:国械注准)。

  本临床试验共纳入1304例临床样本,剔除11例,均满足剔除标准,检测1293例有效临床痰样本。其中,肺结核患者患者样本889例,占有效样本的68.75%;非肺结核的其他易混淆疾病患者样本404例,占有效样本的31.25%。涂片阴性肺结核患者样本490例,占肺结核患者样本的55.12%。1293例有效样本中,痰涂片阳性420例,痰涂片阴性873例。已进行痰培养的686例,痰培养阳性199例。

  与对比试剂的比较研究结果显示:申报产品与对比试剂的阳性符合率为92.27%,阴性符合率为96.79%,总符合率为94.66%,kappa值为0.8962,说明申报产品与对比试剂检测具有较好的检测一致性。1293例有效样本中,申报产品与对比试剂检测结果不一致的样本有69例。69例差异样本中,肺结核患者样本有49例,申报产品与最终临床诊断一致的为18例,对比试剂与最终临床诊断一致的为31例。非肺结核患者样本20例,申报产品与最终临床诊断一致的为16例,对比试剂与最终临床诊断一致的为4例。

  同时,进行了不同核酸提取方法的同源比对研究。进行同源比对的有效样本为201例。其中,肺结核患者样本138例,其他易混淆非肺结核患者样本63例。涂片阴性肺结核患者样本70例,占肺结核患者样本的50.72%。同源比对结果显示:两种核酸提取方法的阳性符合率为95.56%,阴性符合率为99.10%,总符合率为97.51%,kappa值为0.9495,说明两种核酸提取方法具有较好的一致性。

  同时,进行了申报产品与培养鉴定方法的比较研究,共检测686例样本。结果显示:申报产品与培养鉴定的阳性符合率为86.43%,阴性符合率为71.25%,总符合率为75.66%。分析某些样本培养鉴定为阴性,而申报产品检测阳性的原因为:(1)样本前处理导致结核分枝杆菌的培养受到抑制;(2)痰样本中结核分枝杆菌的浓度较低。为综合评价申报产品的特异性,临床试验进行了申报产品与最终临床诊断的对比统计分析,结果显示:申报产品的临床特异性为96.53%。同时,临床试验结果显示:申报产品对涂阳肺结核患者的检出率为94.74%,对涂片阴性肺结核的检出率为38.98%。

  综上所述,该产品临床试验资料对产品的临床性能进行了较全面研究,临床试验符合要求。

  参照“YY/T 0316-2016 医疗器械风险管理对医疗器械的应用”标准,对本产品进行风险分析。经综合评价,本产品的受益和风险总结如下:

  本产品检测结果会受到样本来源、样本采集过程、样本质量、样本运输条件、样本处理等因素影响,同时也受到实验操作、实验环境等限制,导致可能得出假阳性或假阴性的检测结果。使用者须了解检测过程中可能存在的潜在风险及检测的局限性。

  本产品用于体外定性检测人痰液样本中的结核分枝杆菌复合群脱氧核糖核酸(DNA)。不合理的样本类型、样本采集、样本运输以及用不满足说明书中【样本要求】的痰样本提取得到的DNA 进行检测,会导致假阳性或假阴性结果,请严格按照产品说明书中【样本要求】及【检验方法】的要求操作。

  本产品阴性结果仅说明提取的核酸浓度低于本试剂盒的检测限,但不能完全排除结核分枝杆菌感染的可能。当样本的结核分枝杆菌总含量低于102个菌/mL时,可能会出现假阴性。

  本产品在检测过程中涉及基因扩增,在非可控的实验室操作可能由于环境中气溶胶的存在导致结果不可靠,同时扩增反应过程中气溶胶的泄露可能会导致设备甚至实验室的污染。因此,应在可控的实验室进行检测操作,操作人员需根据《医疗机构临床基因扩增管理办法》进行专业培训,非专业的操作及操作不当会影响检测质量。

  本产品基于恒温扩增平台,检测过程主要包括痰液样本中DNA 提取、试剂配制、扩增反应及结果判读步骤。为确保检测全流程的质量得到有效控制,在产品设计开发阶段对样本提取、检测仪器进行了全流程验证,为了确保检测结果的准确性,配套开发了数据分析及结果判读的分析仪器。请使用本产品配套使用的核酸提取或纯化试剂及仪器进行检测。

  通过环境控制、生产监控、成品检验和增加说明书警示内容等防范措施,对该产品的已知和可预见的安全风险进行控制和降低,剩余风险可以被控制在验收准则规定的可接受范围内,同时没有带来新的危害与安全风险。在目前认知水平上,认为该产品上市带来的获益/受益大于风险。

  尽管目前认为该产品的受益大于风险,但为保证用械安全,基于对主要剩余风险的防控,已在产品说明书中提示以下信息:

  1. 适用范围:用于体外定性检测人痰液样本中的结核分枝杆菌复合群脱氧核糖核酸(DNA)。本产品用于结核病的辅助诊断。

  2. 警示及注意事项:产品说明书中介绍了该产品检验方法的局限性及使用中的注意事项。

  本申报项目为境内第三类医疗器械产品注册,属于优先审批项目(编号:20180006)。申请人的注册申报资料符合现行要求,依据《医疗器械监督管理条例》(国务院令第680号)、《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令2014年第5号)等相关医疗器械法规与配套规章,经系统评价后,建议准予注册。

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